Weboldalunk használatával jóváhagyja a cookie-k használatát a Cookie-kkal kapcsolatos irányelv értelmében. Elfogadom
Termékek Menü

A gyógyszerkutatás kémiája

Paraméterek

Szerző Keserű György Miklós
Cím A gyógyszerkutatás kémiája
Kiadó Akadémiai Kiadó
Kiadás éve 2012
Terjedelem 856 oldal
Formátum B/5, keménytáblás
ISBN 978 963 05 9076 1
Eredeti ár:
7.455 Ft
7.082 Ft
Online kedvezmény: 5%

A gyógyszerkutatás értékteremtő folyamat, amit a legkülönbözőbb kémiai, biológiai és orvosi szak- és részterületek sokaságának alkalmazása jellemez. A kötet a folyamatra és annak lépéseire koncentrálva a témakör kémiai aspektusait dolgozza fel, így az Olvasók a kémikus szemével kísérhetik végig a gyógyszerkutatás folyamatát.

Leírás

A gyógyszerkutatás értékteremtő folyamat, amit a legkülönbözőbb kémiai, biológiai és orvosi szak- és részterületek sokaságának alkalmazása jellemez. A kötet a folyamatra és annak lépéseire koncentrálva a témakör kémiai aspektusait dolgozza fel, így az Olvasók a kémikus szemével kísérhetik végig a gyógyszerkutatás folyamatát.

A könyv a szükséges gyógyszerkémiai, analitikai és fizikai kémiai, valamint eljáráskémiai ismereteket egységes formában tárgyalja, ugyanakkor rámutat azokra az informatikai, biológiai, orvosi, jogi és egyéb területekre, ahol a magasabb szintű integráció szempontjai érvényesülnek. Hazai és nemzetközi tapasztalatok szerint a gyógyszerkutatás kémiájában közel tíz év gyakorlat szükséges a kellő jártasság kialakításához. A szerzők közössége jelen kötettel kíván hozzájárulni ahhoz, hogy a szükséges ismeretek megszerzésének útja, ha jelentősen rövidebb nem is, de szemléletében egységesebb, összefüggéseiben áttekinthetőbb, eszköz- és módszerválasztásban tudatosabb lehessen.

 

Akadémiai Kiadó, 2012.

Szerkesztette: Keserű György Miklós

Lektor: Blaskó Gábor, Fülöp Ferenc

Tartalom

Előszó

A kötet szerzői

Köszönetnyilvánítás

Bevezetés

1. A kémia szerepe a gyógyszerkutatásban (Arányi Péter)

1.1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés szakmai feltételrendszere (Arányi Péter)

1.2. Kémiai feladatok a gyógyszerkutatás folyamatában (Timári Géza)

1.3. Innováció a gyógyszeriparban (Bodrogi József, Kaló Zoltán)

1.3.1. Az innováció fogalma

1.3.2. A gyógyszeripari innováció jelentősége

1.3.3. A gyógyszeripari innováció dilemmája

1.3.4. A hagyományos gyógyszerfejlesztés egységes modelljének kiterjesztése

1.3.5. Új kihívások

1.3.6. Új szervezeti modell

1.3.7. Új üzleti modell

1.3.8. Generikus és originális gyógyszerek kapcsolata

1.4. A mechanizmusalapú gyógyszerkutatás elméleti háttere és szakaszai

1.4.1. Molekuláris patomechanizmus (Arányi Péter)

1.4.2. Molekuláris célpontok és kutatási segédanyagok (Arányi Péter)

1.4.3. Diverzitás és szelektivitás (Ferenczy György)

1.4.4. Modellek a gyógyszerkutatásban: in vivo, in vitro, in silico (Ferenczy György)

1.4.5. Találat – vezérmolekula – gyógyszerjelölt (Arányi Péter)

1.5. A preklinikai gyógyszerkutatás menete, szervezete és működése (Arányi Péter)

1.5.1. Kollaborációs kutatás

1.6. Preklinikai projektmenedzsment (Arányi Péter)

1.6.1. Kutatási projektek

1.6.2. Preklinikai fejlesztési projektek

2. A molekuláris célpont azonosítása a gyógyszerkutatásban

2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei (Antoni Ferenc)

2.1.1. A gyógyszerek és célpontjaik kölcsönhatásainak általános elvei

2.1.2. Nukleinsavak mint gyógyszercélpontok

2.1.3. A fehérjék

2.1.4. Szénhidrátok és lipidek

2.2. Mechanizmusalapú megközelítések (Tihanyi Károly)

2.2.1. Receptorok

2.2.2. Ioncsatornák

2.2.3. Enzimek

2.2.4. Transzporterek

2.2.5. Többcélpontú hatóanyagok

2.3. Fenotípus alapú megközelítések, kémiai genomika (Dormán György)

2.3.1. Alapfogalmak, definíciók, funcionális genetika/genomika analógiája

2.3.2. A kémiai genomika elemei

2.3.2.1. Kismolekula-kölcsönhatások sejtszinten

2.3.2.2. Kismolekulák

2.3.2.3. Kismolekula-kölcsönhatások a sejtet alkotó fehérjék sokaságával

2.3.3. A kémiai genomika/proteomika legfontosabb stratégiái

2.3.3.1. Előremutató kémiai genetika

2.3.3.2. Fordított kémiai genetika, genomika

2.3.4. A kémiai genomika/proteomika és a kemogenomika kapcsolata

2.3.4.1. Kémiai proteomika

2.3.4.2. Kemogenomikai kiterjesztés

2.3.5. Úton a személyre szabott gyógyszerelés felé

2.4. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése (Arányi Péter, Antoni Ferenc, Gacsályi István)

2.4.1. A preklinikai (részleges) hitelesítés lehetséges módszerei

2.4.2. A transzlációs kutatások problémaköre – biomarkerek

2.4.3. Terápiás célpontok validálása biomarkerekkel (Gáli-Debreceni Anna, Takács László, Kurucz István)

2.5. Az orvosi igény, a differenciálhatóság és a marketing szerepe a célpontválasztásban (Pitter János)

2.6. Versenyhelyzet-elemzés, szabadalmi és szakirodalmi adatbázisok (Kővári Zoltán)

2.7. Esettanulmányok (Antoni Ferenc)

2.8. Irodalomjegyzék

3. Vezérmolekula-keresés

3.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat (Keserű György Miklós)

3.1.1. A vezérmolekula-keresés jelentősége

3.1.2. A kémiai kiindulópont-keresés módszerei

3.1.3. A kémiai kiindulópontok jellemzői

3.1.4. A ligandumhatékonyság szerepe

3.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel (Visegrády András)

3.2.1. AHTS szerepe a kémiai kiindulópont keresésében

3.2.2. A HTS megvalósításának lépései

3.2.2.1. Tesztfejlesztés

3.2.2.2. Tesztek adaptálása automatizált környezetben

3.2.2.3. HTS-kampányok megvalósítása

3.2.2.4. A HTS-adatkészlet értékelése

3.2.3. HTS-találatok jellemzése és prioritizálása

3.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel (Makara Gergely)

3.3.1. A fragmensalapú megközelítés jellegzetességei

3.3.2. Fragmenskönyvtárak létrehozása

3.3.2.1. A tervezés szempontjai

3.3.2.2. Optimális könyvtárméret

3.3.2.3. Fragmensek szintézise és válogatása

3.3.3. Fragmenskönyvtárak szűrése

3.3.3.1. Szerkezetalapú szűrővizsgálatok

3.3.3.2. Biokémiai szűrővizsgálatok (HCS)

3.3.3.3. További jelölésmentes szűrővizsgálatok (SPR, MS, kalorimetria)

3.3.4. Fragmensek optimálása

3.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel (Domány György)

3.4.1. Azonos hatás, különféle alapvázak

3.4.2. Különféle hatások, azonos alapváz

3.5. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében (Bata Imre)

3.5.1. Célzott vegyülettárak tervezési szempontjai

3.5.2. Célzott vegyülettárak szintézise

3.5.2.1. Szintézis szilárd hordozón (gyantán)

3.5.2.2. Oldatfázisú szintézisek

3.5.2.3. Kombinatorikus stratégiák

3.5.2.4. Párhuzamos szintézisalapú stratégiák

3.5.3. Célzott vegyülettárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben

3.6. Kémiai kiindulópont-keresés virtuális szűréssel (Kiss Róbert)

3.6.1. A szűrendő adatbázis előkészítése

3.6.2. A szűrési protokoll kidolgozása

3.6.2.1. Ligandumalapú megközelítések

3.6.2.1.1. A liganduminformáció forrásai

3.6.2.1.2. Deszkriptorok

3.6.2.1.3. Molekulák 2D, illetve 3D illesztése

3.6.2.1.4. Modellépítés

3.6.2.2. Szerkezetalapú megközelítések

3.6.2.2.1. A szerkezeti információ forrásai

3.6.2.2.2. Dokkolás

3.6.2.2.3. Affinitásbecslés

3.6.3. Validálás

3.6.4. A szűrés

3.6.5. Utólagos feldolgozás

3.7. A kémiai kiindulópontok korai optimálásának szempontjai

3.7.1. Az affinitás vizsgálata (Keserű György Miklós)

3.7.2. Fizikai-kémiai jellemzés (Balogh György Tibor)

3.7.2.1. Fizikai-kémiai tulajdonságok kísérleti meghatározása

3.7.2.2. Fizikai-kémiai tulajdonságok előrejelzése (Molnár László)

3.7.3. Permeabilitás – PAMPA és CaCo2 modellek (Balogh György Tibor)

3.7.4. Metabolikus stabilitás (Balogh György Tibor)

3.7.5. Kémiai stabilitás (Balogh György Tibor)

3.7.6. A korai optimálás stratégiája (Keserű György Miklós)

3.8. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)

3.8.1. Általános szempontok vezérmolekulák kiválasztásához

3.8.1.1. Hatékonyság

3.8.1.2. ADME és farmakokinetikai tulajdonságok

3.8.1.3. Biztonsági tulajdonságok

3.8.1.4. Gyógyszerkémiai szempontok

3.8.2. A vezérmolekula-választás kritériumai

3.8.3. Vezérmolekula-választás a gyakorlatban

3.9. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)

3.9.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a varenicline (Chantix) felfedezése

3.9.1.1. A kémiai kiindulópont azonosítása

3.9.1.2. A vezérmolekula azonosítása

3.9.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése

3.9.2.1. A kémiai kiindulópont azonosítása

3.9.2.2. A vezérmolekula azonosítása

3.9.3. Nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekulakeresésben: a sitagliptin (Januvia®) felfedezése

3.9.3.1. A kémiai kiindulópont azonosítása

3.9.3.2. A vezérmolekula azonosítása

3.9.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B altípus szelektív antagonisták felfedezése

3.9.4.1. A kémiai kiindulópont azonosítása

3.9.4.2. A vezérmolekula azonosítása

3.10. Irodalomjegyzék

4. A vezérmolekula optimálása (Bátori Sándor)

4.1. Bevezetés (Bátori Sándor)

4.2. A gyógyszerjelölttel szemben támasztott követelmények: „gyógyszerszerűség” (Druglikeness) (Bátori Sándor)

4.3. Multidimenzionális optimálás (Bátori Sándor, Szeleczky Gábor, Domány György, Tihanyi Károly)

4.3.1. A hierarchikus szűrőrendszer (Bátori Sándor)

4.3.2. ADME-tulajdonságok (Szeleczky Gábor)

4.3.2.1. Az ADME-tulajdonságokat befolyásoló biológiai tényezők

4.3.2.1.1. Membránok és permeabilitás

4.3.2.1.2. Transzporterek

4.3.2.1.3. Metabolizáló enzimek

4.3.2.1.4. Nem specifikus kötőhelyek

4.3.2.2. In vivo ADME-folyamatok

4.3.2.2.1. Felszívódás

4.3.2.2.2. Megoszlás

4.3.2.2.3. Elimináció

4.3.2.3. Farmakokinetika

4.3.3. Toxicitás és gyógyszerbiztonság (Domány György)

4.3.3.1. In vitro módszerek: off-target analízis

4.3.3.1.1. Ioncsatornák (hERGstb.)

4.3.3.1.2. G-fehérje kapcsolt receptorok (GPCR)

4.3.3.2. Citokróm P450 gátlás és indukció (Tihanyi Károly)

4.3.3.3. In vivo toxicitás (Domány György)

4.3.3.4. Mutagenitásvizsgáló módszerek

4.4. A kémiai szerkezet optimálása (Bátori Sándor)

4.4.1. A célhatás optimálása (Bátori Sándor)

4.4.1.1. Bevezetés: egyedi vagy többszörös célpont

4.4.1.2. Analóg alapú megközelítés

4.4.1.3. Kitüntetett szerkezetek: a gyógyszermolekulákban gyakran előforduló, előnyös szerkezetek

4.4.1.4. Bioizosztéria

4.4.2. Fizikai-kémiai és ADME-tulajdonságok optimálása: szerkezeti szempontok (Bátori Sándor)

4.4.2.1. Oldhatóság

4.4.2.2. Permeabilitás

4.4.2.3. Metabolikus stabilitás

4.4.2.4. Prodrugok

4.4.2.5. Soft drugok

4.4.3. In silico módszerek a vezérmolekula-optimálásban (Ferenczy György)

4.4.3.1. Kismolekulák szerkezete és tulajdonságai

4.4.3.2. Szerkezetalapú módszerek

4.4.3.3. Ligandumalapú módszerek

4.4.3.4. Az optimálás in silico támogatásának néhány további eszköze

4.4.3.5. In silico ADME-vizsgálatok (Molnár László, Keserű György Miklós)

4.4.3.5.1. Abszorpció

4.4.3.5.2. Disztribúció

4.4.3.5.3. Transzporterek

4.4.3.5.4. Metabolizmus és elimináció

4.4.3.6. A vezérmolekula-optimálás in silico módszereinek értékelése (Ferenczy György)

4.4.4. Toxicitás és nem kívánt mellékhatás szerkezeti szempontjai (Domány György)

4.4.4.1. A kémiai szerkezet és a hERG-aktivitás kapcsolata

4.4.4.2. Reaktív hatóanyagok által indukált toxicitás

4.4.4.2.1. Várhatóan nem megfelelő ADMET-tulajdonságokat okozó szerkezetek

4.4.4.2.2. Metabolikus aktiválással képződött toxikus anyagok

4.5. In vivo farmakológiai módszerek (Mikus Endre)

4.6. Esettanulmányok

4.6.1. Maraviroc (Selzentry®/Celsentri®): CCR5 receptor antagonista a HIV-fertőzés és AIDS kezelésére (Domány György)

4.6.2. Aliskiren (Tekturna®/Rasilez®): közvetlen renin inhibitor a magas vérnyomás kezelésére (Domány György)

4.6.3. Sitagliptin (Januvia®): szelektív dipeptidil peptidáz IV gátló a 2-es típusú diabétesz kezelésére (Domány György)

4.6.4. Clopidogrel (Plavix®): adenozin difoszfát (ADP)-indukálta vérlemezkeaggregáció-gátló az aterotrombózis kezelésére (Bátori Sándor)

4.7. Irodalomjegyzék

5. Kémiai fejlesztés

5.1. Bevezetés (Hermecz István)

5.1.1. A kémiai fejlesztés időtávja

5.1.2. Hatósági elvárások

5.2. Laboratóriumi eljárás kidolgozása (Hermecz István, Zékány András)

5.2.1. Retroszintetikus analízis

5.2.2. Zöldkémia a gyógyszerkutatásban és -fejlesztésben

5.2.3. Szintézisút kiválasztása

5.2.4. Szintézisút kidolgozása

5.2.5. Oldószer- és reagenskiválasztás

5.2.6. Szabadalmi tisztaság biztosítása

5.3. Eljárásoptimálás (Hermecz István, Zékány András, Kemény Sándor)

5.3.1. Kísérlettervezés

5.3.2. Az optimálás eszköztára

5.4. A kémiai biztonság vizsgálata (Regényi Zsolt)

5.4.1. Eljárásbiztonság

5.4.1.1. Reakciómegfutás

5.4.1.2. Védelem vagy megelőzés

5.4.1.3. Reakciózónák feltérképezése

5.4.1.4. Eljárás-biztonságtechnikai laboratóriumok

5.4.1.5. Minél előbb, annál jobb

5.4.2. Hőmérséklet-biztonság (Thermal safety)

5.4.2.1. Hőtermelődés okozta hőmérséklet-emelkedés

5.4.2.2. Reakciórendszer érzékenysége a hőmérsékletre

5.4.2.3. Dimenziómentes adiabatikus hőfokemelkedés

5.4.2.4. Kiindulási hőmérséklet

5.4.2.5. Autokatalitikus reakciók

5.4.2.6. A reakciómegfutás zóna és a metastabil zóna határa

5.4.2.7. Technológiák veszélyességi besorolása

5.4.2.8. Adagolás

5.4.2.9. Keverés

5.4.2.10. Reakciómegfutás következménye

5.4.2.11. Hőmérsékletkontroll

5.4.3. Mely technológiáknál szükségesek biztonságtechnikai vizsgálatok?

5.4.3.1. Irodalom, MSDS-fájlok, ismert veszélyes anyagok és reakciótípusok, analógiák

5.4.3.2. Fejlesztési munka során szerzett labortapasztalatok

5.4.4. Kontrollálhatatlan kémiai folyamatok kialakulásának oka és helye

5.4.4.1. Kontrollálhatatlan kémiai folyamatok kialakulásának oka

5.4.4.2. Kontrollálhatatlan kémiai folyamatok kialakulásának helye

5.4.5. Vizsgálati módszerek

5.4.5.1. Kalorimetrikus vizsgálatok

5.4.5.2. Szimulációs vizsgálatok

5.4.5.3. Porbiztonság (Powder safety)

5.4.6. Kémiai és technikai módosítások

5.5. A hatóanyag kiválasztása (Várkonyiné Schlovicskó Erika)

5.5.1. Só-és ko-kristályszűrés és kiválasztás

5.5.2. Polimorfiaszűrésés-kiválasztás

5.5.3. A kristályosítási körülmények kidolgozása

5.5.4. A szemcseméret megválasztása

5.6. Az eljárásfejlesztés analitikai kérdései (Valkó István)

5.6.1. Hatósági elvárások – technikai kihívások

5.6.2. Standard anyagok

5.6.3. Validálás-kvalifikálás

5.6.3.1. Analitikai műszerek kvalifikálása

5.6.3.2. Analitikai módszerek validálása

5.6.4. Termékalapú analitikai követelményrendszer

5.6.4.1. A hatóanyag szennyezésprofilja

5.6.4.2. A hatóanyag egyéb jellemzői

5.6.5. Folyamatalapú megközelítés (PAT)

5.6.6. Stabilitásvizsgálatok

5.6.6.1. Stresszstabilitási vizsgálatok

5.6.6.2. Eltarthatósági vizsgálatok (Gyorsított és hosszú távú stabilitási vizsgálatok)

5.6.7. Tisztítás-ellenőrzés

5.7. Az eljárás méretnövelése (Hermecz István, Várkonyiné Schlovicskó Erika, Finta Zoltán)

5.7.1. Az eljárás méretnövelésének elemzése

5.7.2. A kémiai eljárás méretnövelése

5.7.3. A hatóanyag kristályosításának méretnövelése

5.7.4. A kidolgozott eljárás átadása ipari fejlesztőknek, az eljárás validálása

5.8. Irodalomjegyzék

Tárgymutató